Кровь – всегда является одной из сложнейших тем любой дисциплины, будь то гистология, физиология, патология или что ещё. Даже недельный цикл по гематологии вызывает коронарный спазм и психозы при попытке понять, что происходит и куда нажать, чтобы это закончилось. Гематологи крайне востребованы, но врачей от этой специальности ограждает стена непонимания. Особым заёбом является система гемостаза.
Попробуем же разобрать эту неведомую хуйню. Кто знает, может именно сейчас в тебе родится будущий гематолог.
Гемостаз – это постоянная борьба свёртывания крови с её развёртыванием. Или коагуляции с антикоагуляцией.
На случай повреждения кровеносного сосуда или нахождения в нём постороннего предмета активируется система коагуляции.
Рассмотрим банальный пример из жизни студента. Очкастый ботан за первой партой пишет контрольную работу. Ты немного подзабыл ответ на вопрос в своём билете и просишь ботана помочь, на что тот отвечает, что вообще ничего не учил и ничего не знает. Через 10 минут ты видишь, что ботан исписал с двух сторон восемь листов А4 и хочет сдать работу. А ты разбиваешь химическую колбу о стол и втыкаешь осколок в спину этого пиздобола.
Стенка кровеносного сосуда повредилась и коллаген из соединительной ткани контактирует с кровью. В крови плавают тромбоциты, у которых как раз есть рецептор, способный связываться с коллагеном, имя рецептора GPIa/IIa. Тромбоцит просто цепляется за коллаген и остаётся в месте повреждения. Параллельно с этим из повреждённых клеток сосуда выделяется фактор Виллебранда – это молекула, которая цепляется с одной стороны за коллаген, а с другой стороны за тромбоцит через рецептор GPIb. Весь этот процесс называется адгезией тромбоцита.
Теперь активация.
Фактор Виллебранда не только зацепил тромбоцит в ране, но и активировал выброс кальция внутри тромбоцита через вторичных посредников. Кальций запустил белок тромбостенин, который сокращается и сжимает тромбоцит, выдавливая из него факторы агрегации тромбоцитов. Также через вторичного посредника фосфолипазу А2 от фосфотидилхолина мембраны тромбоцита отщепляется ненасыщенная жирная кислота, из которой синтезируется тромбоксан А2, сужающий сосуд в месте пробоины. Вместе с этим на поверхность тромбоцита выходит тромбоцитарный тромбопластин, который является участником плазменного гемостаза (о нём позже). Проще говоря, активация – изменение формы тромбоцита и выделение содержимого гранул тромбоцита.
После активации происходит агрегация. Это сходка тромбоцитов в месте повреждения и образования первичного тромба. Активированный тромбоцит перемещает на свою мембрану рецептор GPIIb/IIIa, который умеет связывать фибриноген, плавающий в крови. Если два тромбоцита зацепятся за одну нить фибриногена, то это уже и есть агрегация. Но рецепторов на мембране много, как и нитей фибриногена, как и твоих отработок по биохимии, поэтому скапливается дохрена тромбоцитов. Прямое влияние на агрегацию оказывают АДФ и тромбоксан А2, так преподу и скажи.
Картинка для закрепления происходящего:
Если сосуд мелкий, то этого вполне достаточно для остановки кровотечения, но ты захуярил такой огромный осколок колбы, что придётся подключиться ещё плазменному гемостазу. (Вообще, он в любом случае подключается)
В плазме плавают белки, созданные печенью и клетками крови. Эти белки называются факторами свёртывания крови. Они все пронумерованы, но не пытайся найти логику в нумерации. Если после номера фактора стоит буква «а», это значит, что это активная форма этого фактора.
Фактор I – фибриноген. Это структурный белок тромба, его каркас и опора. Фибриноген мог бы стать полимером и собираться в гигантские цепи, но на нём сидят фибринопептиды А и В, которые оставляют молекулу неактивной. Как только протромбин активирует молекулу, она тут же ищет своих собратьев и полимеризуется в целую сеть.
Фактор II – протромбин и так вышло, что хуёвая поп- группа из двухтысячных. Он поможет фибриногену перейти в фибрин. Является ферментом.
Фактор III – тромбопластин. На самом деле это не отдельная молекула, а просто некая поверхность, позволяющая функционировать некоторым другим факторам, она берётся из тканей вокруг сосуда при повреждении.
Фактор IV – это даже не белок, это просто ионы кальция.
Фактор V – проакцелерин. Помогает фактору Xa.
Фактора VI нет. Потому что его сначала открыли, а потом поняли, что это тот же фактор V, только активный.
Фактор VII – проконвертин. Является ферментом.
Фактор VIII – антигемофильный глобулин А. Помогает фактору IXa.
Фактор IX – антигемофильный глобулин В. Является ферментом.
Фактор X – фактор Стюарта-Прауэра. Является ферментом.
Фактор XI – антигемофильный глобулин С. Является ферментом.
Фактор XII – фактор Хагемана. Является ферментом.
Фактор XIII – фибринстабилизирующий фактор.
С участниками свёртывания крови разобрались. Пока запоминать их не нужно, просто познакомься.
Существует несколько теорий гемостаза, и сейчас мы разберем не самую современную. Мы разберем классическую, потому что ебать на экзамене будут именно за неё. Для развития можешь изучить «Каскадно-матричную модель коаугуляции». Так как я дохуя новатор, то попробую подать классическую модель, начиная с конца, а потом вкратце уже последовательно. Мне кажется, так лучше запомнится.
Весь процесс свёртывания можно разделить на 3 стадии: активация, коагуляция, ретракция. Активация – весь каскад реакций, который рассмотрим далее. Коагуляция – превращение фибриногена в фибрин. Ретракция – уплотнение сгустка.
Весь смысл этой хуевой тучи факторов – превратить фибриноген в фибрин (Ia). Сделать это может только тромбин (IIa), но он плавает в виде неактивного протромбина (II). Чтобы активировать протромбин, нужен комплекс из Xa, Va факторов и ионов кальция (IV). Xa-Va-Ca, или как я его называю «Хавака». Va фактор и кальций плавают в крови и так, а X фактор должен кем-то активироваться. В нашем случае с торчащим осколком из спины (повреждение сосудистой стенки) срабатывает внешний механизм свёртывания. X фактор активируется проконвертином (VII), который в свою очередь активируется тканевым тромбопластином (III).
Но существует механизм свёртывания без повреждения. Например, при бактериемии. В этом случае X фактор активируется ещё одним комплексом IXa-VIIIa-Ca. Фактор VIIIa и кальций плавают в крови, поэтому нужно активировать только IX. Этим займётся фактор XIа, а его уже активирует фактор Хагемана (XIIa). Фактор Хагемана активируется любой отрицательно заряженной поверхностью. Таким образом через каскад реакций фибриноген переходит в фибрин.
Такое усложнение системы необходимо по двум причинам:
- Сложную систему можно более тонко контролировать.
- Каждый следующий фермент активирует большее количество последующих ферментов. То есть, одна молекула фактора Хагемана может активировать десять молекул фактора XI в секунду, например, и таким образом получить 10 000 активированных молекул фибрина. Плюс к этому у системы есть несколько точек обратной связи. Например, тромбин усиливает активацию кофакторов V и VIII. Если бы фактор Хагемана сразу превращал фибриноген в фибрин, то на остановку кровотечения ушло бы больше времени, чем у тупой пизды на попытки осуществить параллельную парковку.
Кровотечение из спины подлого ботана остановлено, но, чтобы тромб перестал расти, необходим противовес этой каскадной системе.
На поверхности целых и здоровых клеток эндотелия есть белок тромбомодулин, который умеет связываться с тромбином. Комплекс тромбомодулин-тромбин не только теряет способность активировать фибриноген, но ещё и активирует протеин С, который с помощью друга- кофактора протеина S угнетает активацию факторов V и VIII, останавливая свёртывание.
Протеины C и S синтезируются в печени при участии витамина K. Это знание пригодится на фарме и в жизни, потому что есть препараты, действующие на гемостаз через этот витамин.
Также протеин S является кофактором для ингибитора пути тканевого фактора (TFPI), который деактивирует фактор Xa.
Ещё есть такой антитромбин III, он активируется гепарином и угнетает тоже фактор Xa.
Когда тромб устаканился, его нужно разрушить, чтобы восстановить кровоток. Для этого в крови есть плазминоген. Он активируется и превращается в плазмин, который разрушает фибрин до растворимых остатков. Чтобы активировать плазминоген, эндотелием выделяется тканевой активатор плазминогена (t-PA), а почками выделается урокиназный активатор плазминогена (u-PA). Условия для связывания активатора и самого плазминогена есть только в фибриновом сгустке, поэтому только тут этот процесс и происходит.
Вообще, гемостаз – одна из самых ебаных тем в биохимии. Если ты осилишь её, то остальная биохимия покажется уже не такой сложной.