Изосерологическая несовместимость крови матери и плода. Гемолитическая болезнь плода и новорождённого

¹Определение и актуальность

Изосерологическая несовместимость (иммунологический конфликт) — несовместимость крови матери и плода по эритроцитарным антигенам. Приводит к развитию гемолитической болезни плода (ГБП) и гемолитической болезни новорождённого (ГБН).

Код по МКБ-10

• Класс XV: Беременность, роды и послеродовый период (O00–O99)
• Медицинская помощь матери в связи с состоянием плода, амниотической полости и возможными трудностями родоразрешения (O30–O48)

²Этиология гемолитической болезни плода

• Известно более 14 основных антигенных эритроцитарных систем и идентифицировано более 100 эритроцитарных антигенов, способных вызвать сенсибилизацию организма
• ГБП и ГБН развиваются вследствие несовместимости крови матери и плода:
• по резус-фактору и его подтипам — наиболее часто
• по системе АВО — реже
• по другим эритроцитарным антигенам (системы Келл, Даффи, Кидд и др.) — редко

Наибольшее клиническое значение имеет изосерологическая несовместимость по антигену D системы Резус (Rh).

• 95% всех выраженных форм ГБП обусловлены несовместимостью по антигену D системы Резус
• 5% — по другим системам эритроцитов
• ГБП и ГБН могут быть обусловлены несовместимостью по нескольким антигенам одной или разных эритроцитарных систем

Система Резус

Система аллогенных эритроцитарных антигенов человека.

История: впервые белковый фактор в эритроцитах, обладающий антигенными свойствами, был обнаружен американскими учёными К. Ландштейнером и А. Винером в 1940 г.

Основные антигены системы Rh: 6 (обозначения: терминология Фишера — Cc, Dd, Ee; либо Виннера — rh, hr, Rh₀, Hr₀, rh’, hr’)

Частота распространённости антигенов:

• D — 85%
• C — 70%
• E — 30%

Условно принято, что именно D-антиген определяет принадлежность крови к резус-положительной. D-антиген обладает выраженной изоантигенной активностью.

Наследование резус-фактора

³Гемолитическая болезнь, вызванная несовместимостью по системе АВО

• История: в 1930 г. учёным Ландштейнером было открыто 4 группы крови человека
• Группы крови наследуются по трём аллельным генам: O, A, B
• Групповые антигены находятся на наружной поверхности мембраны эритроцитов и обнаруживаются на 5–6 неделе беременности
• Антигены A и B содержатся не только на эритроцитах, но и во всех тканях плода, околоплодных водах, амниотической оболочке плаценты и имеют к себе естественные антитела
• Вероятность развития конфликта при групповой несовместимости — 10%

Особенности АВО-конфликта

• Наиболее часто развивается при группе крови матери O(I), а у плода — A(II)
• Это обусловлено большей антигенной активностью антигена A и более высоким титром анти-A-антител (α-агглютининов)
• Молекулярная масса α-агглютининов у лиц с O(I) группой крови меньше, чем у лиц с B(III) группой, поэтому они легче проникают через плацентарный барьер
• Конфликт протекает легче, чем при резус-несовместимости. Тяжёлые формы — 1:3000 родов

⁴Защитная роль плацентарного барьера

В норме плацента пропускает не более 0,1–0,2 мл крови плода к матери, что не приводит к сенсибилизации. Для сенсибилизации необходимо поступление ≥0,5 мл плодовой крови.

⁵Патогенез изоиммунизации

Факторы, повышающие проницаемость плаценты:

• Патологическое течение беременности (угроза прерывания, отслойка плаценты)
• Экстрагенитальная патология
• Инвазивные вмешательства (биопсия хориона, амниоцентез)

Механизм:

1. Проникновение антигенов крови плода в кровоток матери
2. Выработка аллоиммунных антител
3. При первичной сенсибилизации (резус-несовместимость) — образование IgM («полные антитела»)
4. При повторном попадании антигенов — быстрая продукция IgG («неполные антитела»), которые свободно проходят через плаценту и вызывают ГБП и ГБН

Антирезусные IgM появляются не ранее чем через 8–9 недель (иногда до 6 месяцев) после попадания эритроцитов плода в кровоток матери.

⁶Другие эритроцитарные антигенные системы

Гемолитическая болезнь, вызванная антителами к этим антигенам, встречается редко.

⁷Факторы изоиммунизации

• Фетоматеринская трансфузия (иммунизация резус-отрицательных женщин при резус-положительном плоде)
• Переливание крови без учёта резус-принадлежности
• Роды, медицинские аборты, внематочная беременность (у резус-отрицательных женщин)
• Инвазивные вмешательства (биопсия хориона, амниоцентез, кордоцентез, серкляж, редукция эмбрионов, поворот плода)
• Кровотечения во время беременности
• Внутриутробная гибель плода
• Абдоминальные травмы

⁸Патогенез ГБП и ГБН

Основные звенья патогенеза:

1. «Неполные» антитела (IgG) проникают от матери к плоду и вступают в реакцию с антигенами эритроцитов плода
2. Гемолиз эритроцитов → образование непрямого токсичного билирубина (растворяется в липидах)
3. Поражение непрямым билирубином ядер клеток головного мозга → билирубиновая энцефалопатия и ядерная желтуха
4. Разрушение эритроцитов → анемия → стимуляция синтеза эритропоэтина → экстрамедуллярное кроветворение (печень, селезёнка, надпочечники, почки, плацента, кишечник)
5. Обструкция портальной и пуповинной вен → портальная гипертензия
6. Нарушение белково-синтезирующей функции печени → снижение коллоидно-осмотического давления крови → асцит, генерализованные отёки
7. Компенсаторное увеличение сердечного выброса → гипердинамический тип кровообращения → гипертрофия миокарда → сердечная недостаточность
8. Тканевая гипоксия, ацидоз
9. Активация системы гемостаза

Последствия иммунного повреждения зависят от:

• Проницаемости плаценты
• Времени воздействия на плод
• Длительности воздействия
• Количества и степени повреждающего действия антител

⁹Течение беременности при изосерологическом конфликте

• Гемолитическая болезнь плода и новорождённого
• Самопроизвольный выкидыш
• Преждевременные роды
• Анемия
• Фетоплацентарная недостаточность, гипоксия плода
• Преэклампсия, эклампсия
• Преждевременная отслойка плаценты
• ДВС-синдром

¹⁰Диагностика изоиммунизации. Ведение беременности

Изучение анамнеза (факторы риска):

• Гемотрансфузии без учёта резус-принадлежности
• Самопроизвольное прерывание беременности
• Антенатальная гибель плода при предыдущих беременностях
• Рождение ребёнка с гемолитической болезнью

Лабораторная диагностика:

¹¹Пренатальная диагностика ГБП

Ультразвуковая фетометрия и плацентометрия

Признаки ГБП:

• Увеличение размеров печени, селезёнки
• Кардиомегалия, гидроперикард, гидроторакс
• Асцит, анасарка
• Отёк подкожной клетчатки головы, туловища и конечностей (признаки крайне тяжёлого течения)
• Увеличение объёма околоплодных вод
• Утолщение плаценты на 0,5–1 см (для срока)
• Расширение вены пуповины
• Оценка поведенческих реакций плода (двигательная активность, дыхательные движения, тонус)

Допплерометрия

• Максимальная систолическая скорость кровотока в мозговой артерии — высокоинформативный критерий
• Увеличение скорости → гипердинамический тип кровообращения → тяжёлая анемия
• Показатели кровотока в аорте плода, вене и артериях пуповины (менее информативны)

Кардиотокография (КТГ)

• Брадикардия, тахикардия, монотонный ритм — признаки гипоксии плода

Амниоцентез

• Исследование оптической плотности билирубина околоплодных вод — в настоящее время не применяется (низкая информативность)

Кордоцентез (с 18 недель беременности)

Пункция сосудов пуповины под УЗ-контролем. Определяют:

• Группу крови и резус-принадлежность плода
• Уровень гемоглобина
• Белок сыворотки крови
• Другие показатели

¹²Лечение ГБП

Эффективных методов консервативного лечения не существует

Неэффективные методы (при лёгкой и средней степени анемии):

• Десенсибилизирующая терапия
• Пересадка кожного лоскута от мужа
• Гемосорбция, плазмаферез, иммуносорбция

Лечение тяжёлых форм ГБП

Кордоцентез — диагностика клинических и биохимических показателей крови плода.

Показание к внутриматочному переливанию: снижение гемоглобина и гематокрита на 15% и более (гематокрит 25% и менее) — тяжёлая анемия.

Метод: внутриматочное переливание отмытых лейкофильтрованных эритроцитов донора (ЭМОЛТ) — доказанный метод лечения ГБП.

ЭМОЛТ позволяет пролонгировать беременность до сроков, близких к доношенным. Переливание ослабляет иммунный ответ матери за счёт снижения количества резус-положительных эритроцитов в циркуляции плода.

¹³Метод и сроки родоразрешения

• Время и метод определяются индивидуально с учётом состояния плода
• При тяжёлой анемии и отёчной форме ГБП — досрочное оперативное родоразрешение

¹⁴Клинические формы ГБН

По степени тяжести: лёгкая, средней тяжести, тяжёлая.

Отёчная форма

• Развивается при длительном воздействии большого количества антител в сроке 20–29 недель (резус-конфликт)
• Крайне редко — при групповой несовместимости

Патогенез отёчного синдрома:

1. Гипоальбуминемия (< 45–40 г/л) → снижение онкотического давления
2. Транссудация жидкости → гиповолемия
3. Олигурия, анурия
4. Повышение проницаемости сосудистой стенки
5. Сердечная недостаточность

Клиника:

• Бледность кожных покровов, выраженные общие отёки
• Гепато- и спленомегалия
• Признаки сердечной недостаточности
• Дыхательные расстройства
• Синдром церебральной депрессии
• Острая почечная недостаточность
• Геморрагический синдром

Желтушная форма

Обусловлена: гемолизом эритроцитов и накоплением непрямого билирубина (НБ), обладающего сродством к липидам → поражение ядер клеток головного мозга.

Эффекты НБ:

• Инактивирует сурфактант
• Обладает пирогенным эффектом (в высоких концентрациях)
• Снижает выработку инсулина поджелудочной железой → гипергликемия

Клиника:

• Желтуха с момента рождения (врождённая) или в первые часы/сутки жизни (постнатальная)
• Чем раньше появилась желтуха, тем тяжелее течение
• Увеличение печени и селезёнки
• По мере повышения НБ — вялость, адинамия, снижение рефлексов

Анемическая форма (10–20% случаев)

Клиника:

• Бледность кожных покровов и слизистых
• Анемия
• Умеренная гепато- и спленомегалия
• Систолический шум при аускультации сердца
• Желтуха может отсутствовать или быть слабовыраженной

¹⁵Степень тяжести ГБН

Анемия

Отёчный синдром

¹⁶Особенности ГБН по АВО-системе

• Наиболее часто: мать O(I), ребёнок A(II)
• Возможно развитие при первой беременности (без предшествующей сенсибилизации)
• Протекает легче, чем при резус-конфликте
• Желтуха появляется позже (к концу 2–3 суток)
• Врождённой желтушной и отёчной форм практически не бывает
• Гепатолиенальный синдром не характерен

¹⁷Диагностика ГБН (постнатальная)

Клинические проявления

• Желтуха и бледность кожных покровов
• Отёки
• Неврологическая симптоматика
• Гепатолиенальный синдром

Лабораторная диагностика

¹⁸Лечение гемолитической болезни новорождённого

Заменное переливание крови

Цель: удаление свободного (непрямого) билирубина, профилактика ядерной желтухи.

Раннее заменное переливание (1–2 сутки)

Позднее заменное переливание (с 3 суток)

Подбор компонентов донорской крови

Фототерапия

Цель: разрушение непрямого билирубина в коже новорождённого.

Оборудование: лампы дневного или синего света с длиной волны 460–480 нм, кювез.

Режим: непрерывный или импульсивный.

Другие методы лечения

• Коррекция уровня гемоглобина
• Инфузионная терапия (дезинтоксикация, коррекция метаболических нарушений)
• ИВЛ (при дыхательной недостаточности)
• Коррекция сердечной недостаточности
• Желчегонная терапия (урсодезоксихолевая кислота) — при холестазе
• Лапароцентез под УЗ-контролем (при асците)

¹⁹Профилактика резус-сенсибилизации

Специфическая профилактика

Препарат: иммуноглобулин человека антирезус Rho(D) 300 мкг в/м

Механизм: связывание антигенов → торможение иммунного ответа

Антенатальная профилактика

Инвазивные вмешательства: биопсия хориона, амниоцентез, кордоцентез, серкляж, редукция эмбрионов, акушерские кровотечения.

Постнатальная профилактика

Другие случаи для профилактики:

• Прерывание беременности (конец I триместра, II триместр)
• Антенатальная гибель плода